Léčba Panickýc Poruch a Strachu Xenonovou Inhalací

Xenon v léčbě panické poruchy osobnosti

Otevřená studie

Alexander Dobrovolsky 1,2,3, Thomas E. Ichim3 *, Daqing Ma4, Santosh Kesari5 a Vladimir Bogin3

Úvod

Současná léčba panické poruchy osobnosti (PPO) obnáší nepříznivé vedlejší účinky, nízkou účinnost a potřebu opakovaného podávání. Stanovený bezpečnostní profil subanestetických koncentrací xenonového plynu, o kterém je známo, že působí jako antagonista receptoru NMDA glutamátového podtypu, zmíněného již v preklinických studiích, prokázal svoje účinky v jiných stavech souvisejících s úzkostí, nás vedl k prozkoumání jeho vhodností a účinnosti při léčbě pacientů s PPO.

Metody

Otevřená klinická studie směsi xenon-kyslík byla provedena u 81 pacientů s PPO; skupina 1 sestávající z pacientů pouze s PPO (N = 42); a pacienti skupiny 2 s PPO a dalšími komorbiditami (N = 39).

Výsledek

Na základě analýzy výsledků řady psychometrických měřítek použitých v této studii (SAS, HADS, CGI) lze učinit několik závěrů: (1) xenon je potenciálně účinná modalita v akutní léčbě PPO; (2) antipanický účinek podávání xenonu přetrvává alespoň 6 měsíců po ukončení aktivní fáze léčby; (3) inhalace xenonu je dobře tolerována, přičemž počty předčasných ukončení léčby jsou mnohem nižší než u konvenční farmakoterapie (5,8 % vs. 15 %); (4) závažnost depresivních poruch, které často doprovázejí PPO, lze významně snížit použitím xenonu; (5) xenon lze považovat za alternativu k benzodiazepinům, ve spojení s kognitivně behaviorální terapií ho lze používat jako bezpečnou modalitu při léčbě úzkostné poruchy.

Jednou z nejčastějších úzkostných poruch je panická porucha osobnosti (PPO), s 12měsíční prevalencí v USA a v Evropě odhadovanou na 1,8 % a 2,7 % populace [1, 2]; hlavním klinickým rysem je náhlý záchvat paniky (ZP), který vzniká bez jakýchkoli situačních nebo emocionálních podnětů, dosahuje maximální intenzity během několika minut, což se projevuje intenzivními fyzickými a kognitivními příznaky, jako je strach z návratu zdravotních problémů a změny chování [3, 4]. Kromě spontánní ZP zahrnují její další formy situačně predisponovanou ZP, "symptomaticky mírnou" ("menší") PA [5], ve které je přítomno méně než 4 z 13 symptomů uvedených v DSM-IV a "noční". záchvaty paniky, ke kterým dochází během druhé fáze cyklu spánku [6].

Panická porucha se ve své "čisté" formě vyskytuje pouze ve 24,6 % případů, ve 36,7 % případů je doprovázena jednou komorbidní poruchou, u 13,3 % dvoumi a ve 23,5 % třemi nebo více duševními poruchami, převážně úzkostí a nemocí depresivního spektra [7]. Lecrubier a kol. ukázali, že jedinci s izolovanými záchvaty paniky jsou náchylnější k rozvoji deprese (45,6 %) než k rozvoji panické poruchy osobnosti [8].

Dosud byl nejvýznamnější klinický důkaz účinnosti při léčbě PPO prokázán s použitím selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotonin-norepinefrinu (SNRI) (léky první volby) a benzodiazepinových trankvilizérů (léky druhé volby) výběr) [9]. Nevýhody terapie SSRI / SNRI zahrnují zpožděný nástup terapeutického účinku (2-6 týdnů) a vedlejší účinky na začátku terapie, což může omezit jeho použití při léčbě PPO, zejména vzhledem k významu dosažení rychlého anxiolytického účinku [ 10, 11]. Zatímco benzodiazepiny mají okamžitý nástup, jejich profil vedlejších účinků je významný a zahrnuje nadměrnou sedaci, pomalou reakční dobu, závratě a možné paradoxní reakce, jako je úzkost [12]. Kromě toho obnášejí benzodiazepany vysoké riziko závislosti [13, 14], což často nutí pacienty s PPO, kteří vedou aktivní životní styl, hledat jiné alternativní metody léčby. Tyto vedlejší účinky samy o sobě mohou zhoršit PPO a stát se spouštěčem panických záchvatů. Historicky 18 % pacientů dostávajících SSRI a 15 % pacientů dostávajících benzodiazepiny vypadlo z klinických studií [8]. Podle našich znalostí současná vědecká literatura neobsahuje prakticky žádné údaje o léčbě refrakterní PPO, kdy jsou možnosti léčby první i druhé linie neúčinné. Kromě toho existují časté klinické scénáře, kdy PPO existuje současně s dalšími psychiatrickými komorbiditami nebo kdy záchvaty paniky nedosahují diagnostického prahu panické poruchy, ale přesto mají významný dopad na průběh základní nemoci a narušují sociální fungování. Hledání alternativní léčebné modality s neobvyklým formováním anxiolytického účinku a minimálních vedlejších účinků zaměřených na rychlé zmírnění záchvatů paniky tedy představuje naléhavou a nenaplněnou potřebu při léčbě PPO.

Příznaky úzkosti se mohou objevit u různých duševního poruch a abstinenčních příznacích po užívání návykových látek. Zejména "neurovegetativní" příznaky (špatný spánek, pocení, ztráta chuti k jídlu, třes, vysoký krevní tlak), úzkost a deprese jsou časté abstinenční projevy závislosti na opioidech a alkoholu. Tyto příznaky jsou v současné době léčeny psychotropními drogami, včetně benzodiazepinů, valproátů a antiadrenergik [8, 15].

Xenon je monatomický inertní plyn s velmi nízkou chemickou reaktivitou. Je to těžký bezbarvý plyn bez zápachu. Xenon má velmi nízký rozdělovací koeficient krev-plyn, rychle proniká hematoencefalickou bariérou, což z něj činí ideální celkové anestetikum. Xenon je konkurencí Nantagonista receptoru methyl-d-aspartátu (NMDA), který vykazuje vazbu na glycinovou stranu glutamatergického receptoru NMDA [16]. Kromě toho xenon snižuje excitační neurotransmisi prostřednictvím regulace 5-HT3 [17], nikotinového acetylcholinu [18], draslíkového kanálu [19], HCN kanálu [20] a AMPA [21]. Také zvyšuje inhibiční neurotransmise zvýšením TREK1 [22]. S ohledem na podmínky spojené se strachem jako je PPO jsme se dříve domnívali, že NMDA receptory hrají roly v modulaci vzpomínek na strach [23]. Meloni a kol. při pokusu s krysami prokázali, že podávání xenonového plynu podporuje re-konsolidaci paměti - stav, ve kterém se vzpomínky stávají náchylnými k modifikaci, díky čemuž se snižuje podmíněná ztuhlost končetin vyvolaná strachem. [24].

Byla prozkoumána i jiná psychiatrická použití xenonu, například byly hlášeny slibné výsledky týkající se použití inhalačního xenonu v opioidních a abstinenčních stavech na základě jeho farmakokinetických účinků [25-28]; zejména jeho antistresové vlastnosti, snížená citlivost na bolest a zlepšení adaptace [29, 30]. Výzkum o použití xenonu mimo anesteziologii a léčbu závislostí však není dostatečný. Podle některých autorů jsou jeho terapeutické vlastnosti pravděpodobně založeny na jeho účinku na neuromodulaci glutamatergického systému [31] inhibicí NMDA receptorů a snížením vazby glutamátu [31-33]. Bylo také prokázáno, že xenon v dávce 30-50-70 % v plynné směsi nemění plazmatické koncentrace dopaminu a norepinefrinu, ale způsobuje významné snížení hladiny adrenalinu a kortizolu [34].

Je třeba také poznamenat, že díky biochemické inertnosti xenon nevykazuje akutní nebo chronickou toxicitu [35], embryotoxické nebo teratogenní účinky, je nealergenní [18, 33] a nemění integritu mozkových struktur [ 36].

V nedávných studiích bylo prokázáno, že glutamatergický systém hraje významnou roli v regulaci úzkosti. Zejména blokáda glutamatergického přenosu v periakvaduktální šedé hmotě vede k obnovení normálního chování u zvířat a antagonistický glutamát vykazuje za experimentálních podmínek anxiolytické vlastnosti [37].

Kromě toho předklinické studie ukázaly, že blokování NMDA glutamátových receptorů z glycinové strany vede k anxiolytickým účinkům [38]. Některé podpůrné důkazy, které implikují glutamát v patogenezi úzkostných poruch, pramení z účinnosti pregabalinu, ve kterém je mechanismus účinku spojen s inhibicí uvolňování glutamátu [39]. Na základě klinických údajů dříve získaných z použití xenonu v anesteziologii a v medicíně léčby závislosti, jakož i na základě profilu aktivity receptoru (snížení glutamatergické neurotransmise) lze očekávat, že má xenon nezávislý protiúzkostní účinek.  Předběžné zkušenosti s používáním xenonu v ambulantní léčbě různých psychiatrických a návykových nemocí byly poznamenány jeho jasným anxiolytickým účinkem, který spustil naši touhu studovat účinky xenonu na specifické úzkostné poruchy. PPO byla vybrána kvůli své paroxysmální, snadno kvantifikovatelné povaze a vysokému stupni recidivy a také proto, že jev "panického záchvatu" se vyskytuje široce i v jiných stavech úzkosti.

Cílem předkládané klinické studie bylo: a) studovat účinnost a profil nežádoucích účinků xenonu v akutní léčbě jako monoterapii pro "čistou" PPO; b) posoudit účinnost a profil nepříznivých účinků xenonu při léčbě PPO v přítomnosti jiných komorbidit duševních chorob; a (c) kvantifikovat dobu trvání xenonového terapeutického účinku.

Metody

Pacienti

Tato studie byla provedena podle protokolu o prospektivním klinickém hodnocení schváleného Ústavem duševního zdraví a adiktologie, který je akreditován Ministerstvem zdravotnictví Ruské federace k provádění klinických hodnocení (# 57689). Vedení studie bylo v souladu se všemi etickými standardy a správnou klinickou praxí. Všichni účastníci studie poskytli písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem. Studie byla zaregistrována na adrese https://www.isrctn.com (číslo v procesu, přihláška # 32439). Devadesát ambulantních pacientů s diagnózou "panické poruchy" (F41.0) podle ICD-10 bylo zařazeno do Ústavu duševního zdraví a adiktologie. Pět pacientů vypadlo ze studie z důvodu drobných vedlejších účinků, převážně kvůli závratím a bolestem hlavy, 4 pacienti vypadli ze studie z blíže neurčených důvodů. Vzhledem k tomu, že záměr analýzy nebyl využit vzhledem k otevřenosti studie, bylo studováno 81 pacientů s PPO (49 žen a 32 mužů), průměrný věk byl 35,2 let (rozmezí 18-69). Pacienti byli náhodně rozděleni do 2 skupin: s "čistým" PPO (skupina 1) a "komorbidním" PPO, když byla diagnostikována společně s jinými duševními chorobami (skupina 2). Všichni pacienti s izolovanou PPO (skupina 1, n = 42) dostali monoterapii xenonem ve výše uvedeném rozvrhu, zatímco většina pacientů (94,9 %) s PPO a komorbidními stavy, kterými byly převážně deprese (skupina 2, n = 39). Kromě podávání xenonu pokračovala léčba komorbidních psychiatrických poruch, které se skládaly hlavně z antidepresiv (SSRI a SNRI). U těchto pacientů bylo důvodem pro léčbu xenonem zvýšení frekvence a závažnosti záchvatů paniky i navzdory pokračující léčbě léky po dobu nejméně 3 až 6 měsíců.

Podávání xenonu

Podávání xenonu bylo prováděno inhalací směsi xenon-kyslík, která eskalovala mezi 15 % / 85 % na 30 % / 70 % s titračními přírůstky 5 % na relaci. Každý pacient ve studii podstoupil 6 až 7 procedur směsi xenon-kyslík. První tři sezení se konala denně a od 4. sezení - každý druhý den. Zvolený dávkovací režim a složení směsí plynů byly založeny na historických důkazech bezpečnosti subanestetického použití xenonu při zobrazování [40-42].

Byl použit xenon lékařské kvality ("medksenon "®, 99,9999 %, výrobce: Atommedcenter, Moskva, Rusko) a kyslík lékařské kvality v oddělených nádobách. Míchání a podávání plynů v přednastavené koncentraci a objemu bylo provedeno za použití zdravotnického zařízení MAGi-AMTS1, které lékaři umožňuje upravit koncentraci xenonu v plynné směsi a které obsahuje elektronický průtokoměr se softwarovým modulem, který takové úpravy umožňuje. Podávání směsi xenon-kyslík pacientovi bylo prováděno za pomocí obličejové masky. Pacienti byli požádáni, aby pomalu inhalovali a zadržovali dech po dobu 5-10 s; "Vydechněte do smyčky a po 35-40 s vydechněte mimo konturu a vydechněte novou část směsi plynů." Inhalace xenonu trvala 2,5 až 4 minuty a spotřeba xenonu byla omezena na 3,0 l na proceduru. Pacienti byli subjektivně hodnoceni lékařem, zatímco vitální příznaky (puls, krevní tlak, saturace kyslíkem) byly průběžně sledovány.

Vyhodnocení pacienta

Stav pacientů byl vyhodnocován po každé inhalaci xenonu a také 30 a 180 dní po ukončení léčby. Za tímto účelem jsme použili klinické psychopatologické a klinické katamnestické metody a psychometrické testy, které jsou široce používány v mezinárodním měřítku k hodnocení léčby duševních poruch. Hodnocení měřítka, Zung Self-Rating Anxiety Scale (SAS) bylo provedeno před zahájením terapie (V1) a 1 a 6 měsíců po léčbě. Podle této stupnice odpovídá SAS index 45 bodů a méně normálnímu stavu, 45 až 59 mírné až střední úzkosti, 60 až 74 vysoké úzkosti a 75 a více extrémní úzkosti.

Hospital Anxiety and Depression Scale (Hos- pital Anxiety and Depression Scale, HADS_T-anxiety subscale, HADS_D-Depression subscale)

Hospital Anxiety and Depression Scale dotazník (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS_T-anxiety subscale, HADS_D-Depression subscale) byl použit před prvním podáním (V1), po třetím (V3) a po šestém podání(V6)

Kategorie pro hodnocení pro každou z následujících dílčích stupnic jsou následující: 0-7 bodů - normální (absence spolehlivých výrazných symptomů úzkosti / deprese); 8-10 bodů-subklinická úzkost / deprese; 11 bodů a nadměrná symptomatická úzkost / deprese. Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita stupnice globálního klinického dojmu (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci).Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita klinická (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci).Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita stupnice globálního klinického dojmu (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci). Před Hospital Anxiety and Depression Scale dotazníkem (V1) byla použita stupnice Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS_T-úzkostná stupnice, HADS_D-depresivní stupnice),po třetím (V3) a šestém (V6) podání xenonu. Kategorie pro hodnocení pro každou z následujících dílčích stupnic jsou následující: 0-7 bodů - normální (absence spolehlivých výrazných symptomů úzkosti / deprese); 8-10 bodů-subklinická úzkost / deprese; 11 bodů a nadměrná symptomatická úzkost / deprese. Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita stupnice globálního klinického dojmu (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci).Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita stupnice globálního klinického dojmu (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci).Před léčbou a po každém z následujících 6 xenonových ošetření (V1, V2, V3, V4, V5, V6) byla použita stupnice globálního klinického dojmu (CGI-I-zlepšení subkategorie, CGI-S-závažnost subcale nemoci).

Statistická analýza výsledků byla provedena pomocí statistických a analytických metod pomocí programu Microsoft Excell 2000 a statistických nástrojů Statistica (https://www.statsoft.com/, https://www.statsoft.ru/).

Výsledek

Obě skupiny pacientů, s "čistým" PPO (skupina 1, n = 42) a s "komorbidním" PPO (skupina 2, n = 39) měly podobné výsledky (tabulka 1). U pacientů ve skupině 2 byly nejčastěji pozorovány následující komorbidní poruchy: smíšená úzkostně-depresivní porucha (43,6 %), bipolární afektivní porucha (10,3 %), recidivující depresivní porucha (10,3 %), obsedantně-kompulzivní porucha (5,1 %) a jiné nepopsychotické duševní poruchy (12,8 %, položka F48).

Tabulka 1

Sociální a demografické charakteristiky pacientů

Skupina
"Pure" PPO (n = 42) "Komorbid" PPO (n = 39) Celkem (n = 81)
Věk, roky
Znamenat 36.1 34.3 35.2
Standardní odchylka 12.90 12.20 12,52
Medián 32,0 33,0 33,0
Minimální 19 18 18
Maximum 69 68 69
Pohlaví
Muž, n (%) 22 (52,4 %) 10 (25,6 %) 32 (39,5 %)
Žena, n (%) 20 (47,6 %) 29 (74,4 %) 49 (60,5 %)
Zaměstnání
Ne, n (%) 19 (45,2 %) 18 (46,2 %) 37 (45,7 %)
Ano, n (%) 23 (54,8 %) 21 (53,8 %) 44 (54,3 %)
Trvání nemoci, měsíce
Znamenat 8.9 16.9 12.8
Standardní odchylka 5.28 7,54 7,60
Medián 6.0 18,0 12,0
Minimální 3 3 3
Maximum 18 24 24
Stav manželství
Ne, n (%) 16 (38,1 %) 21 (53,8 %) 37 (45,7 %)
Ano, n (%) 26 (61,9 %) 18 (46,2 %) 44 (54,3 %)
Děti
Ne, n (%) 17 (40,5 %) 21 (53,8 %) 38 (46,9 %)
Ano, n (%) 25 (59,5 %) 18 (46,2 %) 43 (53,1 %)

Změny v dílčím měřítku "úzkosti" v Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS_T) jsou uvedeny na obr. 1. Celkové skóre v této stupnici v obou skupinách odpovídalo úrovni "klinicky závažné úzkosti" (17,7, respektive 19,0) a vykázaly pokles (-4,6, resp. 5,7 bodu) po 3 relacích (V3) správy xenonu (13,3, respektive 13,3). Na konci léčby (V6) celkové skóre v obou skupinách odpovídalo kategorii "normy" pro měřítko HADS_T. Statistická analýza změn v měřítku SAS pomocí spárovaných zkušebních vzorků je uvedena v tabulce 2.

Obrázek 1

Snížení úrovně úzkosti na stupnici HADS_T po podání xenonu. Pacienti pouze s PPO (skupina 1, n = 42) a "komorbidní" PPO (skupina 2, n = 39), kterým bylo podáváno 6-7 relací inhalace xenonu, jak je popsáno v části "Metody". Byla provedena analýza skóre HADS_T. Chybové sloupce označují 95 % CI

Tabulka 2

Výsledky statistické analýzy HADS_T hodnocení změn oproti výchozí hodnotě (V1) pomocí párového testu pro hodnotící návštěvy v každé skupině pacientů

Spárované rozdíly t df Sig. (Ocasem)
Znamenat Std. odchylka Std. chyba znamená 95 % interval spolehlivosti
Dolní Horní
Skupina 1
HADS-T, V3 až HADS-T, V1 -4,595 3,379 0,521 −5,648 -3,542 −8,813 41 .000
HADS-T, V6 až HADS-T, V1 −11.214 3.440 0,531 −12.286 −10,142 −21,129 41 .000
Skupina 2
HADS-T, V3 až HADS-T, V1 −5 692 1,749 .280 −6 259 −5,125 −20 319 38 .000
HADS-T, V6 až HADS-T, V1 −11,436 2,882 0,461 −12 370 -10,502 −24 782 38 .000

Analýza změn na stupnici globálního klinického dojmu (CGI-I) již po třetí inhalaci ukazuje výraznější zlepšení ("výrazné zlepšení" na CGI-I) ve skupině 1 než ve skupině 2 (40,5 a 10,3 %, ve srovnání s výchozím stavem). Tento trend přetrvával i po šestém ošetřeních: indikátor "výrazné zlepšení" u pacientů s "čistou" PPO byl 52,4 %, zatímco u pacientů s "komorbidní" PPO to bylo pouze 12,8 % (tabulka 3). Podle stupnice globálního klinického dojmu (CGI-S) (tabulka 4) před začátkem léčby obě skupiny pacientů vykazovaly výrazný stupeň poškození: indikátor "významně výrazné onemocnění" byl na 90,5 a 87,2 %. Po třetím postupu snížení závažnosti poruch bylo výraznější ve skupině 1: ukazatel "středně závažné onemocnění" byl 48,7 a 11,9 %. Současně po ukončení xenonové léčby zmizely rozdíly mezi oběma skupinami a většina pacientů v obou skupinách dosáhla "hranice" (82,1, respektive 88,1 %).